“劉秀即位后，根據讖語任命孫咸為大司馬，導致群臣反對。”
“于是劉秀讓群臣推舉，群臣都推選吳漢與漢將景丹。”
“劉秀認為吳漢有建策之勛，又有誅苗曾、謝躬的功勞，所以封其為大司馬。”
李白：漢光武帝建武二年，劉秀派遣吳漢率領王梁等九位將軍。
于鄴城東面的漳水河畔大敗檀鄉賊，十余萬人全部投降。
吳漢又率領諸將攻擊鄴西山賊黎伯卿等人，追到了河內修武，攻破賊兵所有屯聚。劉秀親自趕來撫問慰勞諸將與軍隊。
劉秀又復遣吳漢進兵南陽郡，攻破宛、涅陽、酈、穰新野各城，引兵南下，與秦豐戰于黃郵水上，大破敵軍。
吳漢御下不嚴，漢兵所過之處，多有侵暴行為。
破虜將軍鄧奉請求回新野省親，他見到吳漢掠奪他的家鄉，十分憤怒。
于是叛變，擊潰吳漢的軍隊，屯聚淯陽，與董等人聯合。
直到第二年夏天，漢軍才得以擊破叛軍。
吳漢與偏將軍馮異攻擊昌城五樓賊張文等人，又進攻銅馬、五幡，全部都取得了勝利。
漢光武帝建武三年春，吳漢率領耿弇、蓋延進攻并且降服了軹縣地區的青犢軍。
而后，吳漢又率領杜茂、陳俊等南下攻打梁王劉永，將其大將蘇茂圍困在廣樂，劉永將領周建招聚收集得十余萬人，救援廣樂。
吳漢率領輕騎迎與之戰，作戰不利，從馬上墜落下來傷了膝部，只得回營，周建于是帶兵進城。
諸將認為主將受傷休戰，屬下們會感到惶恐害怕。
于是吳漢就裹好膝部創傷而起，殺牛使士卒們飽餐，激勵士卒，于是軍心大振。
第二日，吳漢率精兵突騎，一齊鼓噪而進。
周建軍大潰，反身奔回城中。
吳漢長驅追擊，大破敵軍。
破城后，吳漢留杜茂、陳俊等守廣樂，自己率領大軍協助蓋延圍劉永于睢陽。
七月，睢陽城中食盡，劉永被部將所殺，二城全部投降。
建武四年，此時，吳漢又率領陳俊和王梁前將軍，擊潰臨平的五校賊。
追殺至東郡箕山，大敗敵軍。又北上平定清河長直和平原五里的賊寇。
當時鬲縣五姓聯合驅逐了縣令，占據城池反叛。
諸將都想進攻，吳漢不同意，認為罪在魁首，于是上書告知郡守，讓他們逮捕縣令，并派人向城內表示感激。
五姓大喜，紛紛率眾投降。
諸將都佩服吳漢不費一兵一卒就使全城投降。
冬天，吳漢率領建威大將軍耿弇、漢忠將軍王常等，擊破并降服了平原的富平、獲索。
漢光武帝建武五年賊軍趁夜偷襲漢軍營寨，軍中一片混亂，吳漢卻鎮定自若，不久就恢復了秩序。
他隨即帶領精兵突出營寨，發動突然襲擊，大敗敵軍。
他繼續追擊剩余的賊黨，一直打到無鹽縣，又平定了勃海。
漢光武帝建武六年，吳漢隨劉秀圍困并攻破朐城，斬殺董憲。山東自此完全平定。